¿Nos estamos acercando a un tratamiento para el Alzheimer?

A finales de noviembre, miles de investigadores de todo el mundo se reunirán en San Francisco para asistir a la conferencia anual sobre ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer. La conferencia es uno de los pilares del calendario de investigación sobre la demencia, el lugar donde se hacen públicos por primera vez los últimos avances –y, con demasiada frecuencia, los retrocesos– en la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer.

La reunión de este año está preparada para ser un acontecimiento histórico. Después de más de un siglo de investigación sobre el Alzheimer, los científicos esperan conocer los detalles del primer tratamiento que puede alterar inequívocamente el curso de la enfermedad. Hasta ahora, nada ha revertido, detenido o incluso retrasado el sombrío deterioro de los cerebros de los pacientes. Dado que la demencia y el Alzheimer son la primera causa de muerte en el Reino Unido y la séptima en el mundo, se habla de un momento histórico.

El optimismo proviene de un comunicado de prensa publicado en septiembre por Eisai, una empresa farmacéutica japonesa, y Biogen, una empresa biotecnológica estadounidense. En él se presentaron los resultados de un importante ensayo clínico de un tratamiento con anticuerpos, llamado lecanemab, administrado a casi 2 mil personas con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. La terapia retrasó el deterioro cognitivo, según indicó el comunicado, aumentando las esperanzas de que un medicamento podría por fin frenar el Alzheimer y proporcionar “un impacto clínicamente significativo en la cognición y la función”.

El anuncio fue acogido, en general, con alegría y alivio por parte de los investigadores que han soportado un fracaso tras otro en la larga búsqueda de medicamentos contra el Alzheimer. Pero incluso los más entusiastas reconocieron que seguían existiendo importantes interrogantes. Con solo un comunicado de prensa, era difícil estar seguro de que se pudieran mantener las afirmaciones. La respuesta llegará el 29 de noviembre, cuando los investigadores que dirigen el ensayo, denominado Clarity AD, presenten sus resultados en la reunión de San Francisco.

El lecanemab ya ha provocado un debate. Los medicamentos de anticuerpos son tan costosos que están fuera del alcance de muchos países. El lecanemab no es sencillo de administrar, a diferencia de las pastillas y las cápsulas: es necesario que los pacientes acudan a la clínica para recibir una infusión intravenosa dos veces al mes. Y los efectos secundarios exigen un seguimiento exhaustivo: los pacientes del ensayo tuvieron que realizarse escáneres periódicos para detectar inflamaciones y hemorragias cerebrales, un servicio que muchos hospitales no pueden ofrecer a gran escala.

Y lo que resulta más importante, el lecanemab podría no tener muy buenos resultados. A partir de los datos publicados hasta el momento, se desconoce la diferencia que podría suponer para la devastadora carga infligida por el Alzheimer. Algunos médicos advierten que los beneficios del medicamento parecen ser tan pequeños que los pacientes ni siquiera lo notan. No obstante, otros replican que cualquier efecto sobre el Alzheimer merece ser celebrado: demuestra que la enfermedad puede ser vencida, o al menos retrasada. Es un comienzo, una base concreta sobre la cual construir.

“La demencia es una catástrofe económica mundial, ya que las personas son internadas mientras su enfermedad progresa, suponiendo un enorme costo para la sociedad y los sistemas de salud”, señala la profesora Giovanna Mallucci, exdirectora del centro del Instituto de Investigación de la Demencia de Reino Unido en la Universidad de Cambridge, actualmente investigadora principal de Altos Labs. “Si se puede retrasar el declive, aunque sea un poco, se empezará a ver realmente un impacto a nivel económico y médico”.

Los investigadores comparan la situación con la crisis del VIH en la década de 1980. El primer medicamento contra el VIH distaba mucho de ser el ideal, sin embargo, sentó las bases de las terapias altamente eficaces que se utilizan en la actualidad. “Cuando se produce ese primer avance, es como el agujero en el dique que provoca un agujero más grande”, comenta el profesor Bart De Strooper, director del Instituto de Investigación de Demencia del Reino Unido en el University College de Londres. “Ahora existe mucha más confianza en que podemos encontrar algo. Como médico, siento que podremos ofrecer algo decente a los pacientes en los próximos años”.

“No se trata de una cura de ningún modo, pero si retrasa el deterioro cognitivo, significa que por primera vez estamos modificando la enfermedad”, explica el Dr. Richard Oakley, jefe de investigación de la Alzheimer’s Society. “Tenemos que entender el beneficio clínico en el mundo real, pero he hablado con las personas y allí donde nunca ha habido entusiasmo, donde siempre ha habido dudas, esto parece ser lo mejor. Tenemos que ver los datos, pero todos dicen ahora que esto es el comienzo de los tratamientos modificadores de la enfermedad”.

El Alzheimer representa más del 60% de los 55 millones de casos de demencia que se registran en el mundo. Esta enfermedad supone un costo para el Reino Unido de 25 mil millones de libras al año, una cifra que podría duplicarse hasta alcanzar los 47 mil millones de libras en 2050. Los primeros indicios más comunes son los problemas de memoria, pero a medida que la enfermedad avanza, las personas pueden extraviarse en lugares conocidos, tener problemas para tomar decisiones, tener dificultades para realizar tareas sencillas, experimentar cambios de humor y de personalidad. Es una enfermedad terminal: normalmente, las personas mueren en los ocho años siguientes al diagnóstico de Alzheimer.

El deterioro cognitivo que provoca la enfermedad de Alzheimer es consecuencia de la implacable destrucción de las neuronas, las células que transportan la información por todo el cerebro. El efecto es mucho mayor que el encogimiento normal del cerebro relacionado con el envejecimiento: al morir, el cerebro de un paciente puede pesar 140g menos que antes de que la enfermedad se apoderara de él, es decir, una reducción de más del 10%.

Todavía se discute qué es exactamente lo que mata a las neuronas. En algunas familias afectadas por el Alzheimer de inicio precoz, los científicos han descubierto mutaciones que provocan la acumulación de grupos anormales, o placas, de una proteína cerebral llamada beta amiloide entre las neuronas. A partir de cierto punto crítico, estas placas parecen contribuir a la formación de nudos dañinos de otra proteína cerebral llamada tau. Estos se acumulan dentro de las propias neuronas. Un mayor número de nudos suele significar un mayor deterioro cognitivo.

Sin embargo, los tipos hereditarios de Alzheimer son poco frecuentes. En la mayoría de los pacientes, es probable que el deterioro se deba a una mezcla desordenada de procesos, que se potencian mutuamente.

Las proteínas amiloides y tau siguen desempeñando un papel principal, pero también pueden contribuir otras proteínas tóxicas, la inflamación crónica, los problemas vasculares, la salud celular y la eliminación defectuosa de los residuos del cerebro. “Si pensamos en el Alzheimer en la vejez, no creo que la mayoría de estas personas tengan solamente Alzheimer”, comenta De Strooper. “Creo que padecen tipos mixtos de demencia. No siempre es evidente qué es lo que realmente provoca la enfermedad”.

Los esfuerzos para desarrollar medicamentos contra el Alzheimer se han centrado principalmente en la proteína amiloide. Algunos pretenden bloquear las enzimas implicadas en la producción de amiloide anormal, mientras que otros, como el lecanemab, son anticuerpos diseñados para eliminarlo del cerebro.

Entre 2007 y 2019, más de una docena de ensayos de fase final, o “fase 3”, de medicamentos dirigidos contra la proteína amiloide presentaron sus resultados. Ninguno retrasó el deterioro cognitivo; algunos incluso lo empeoraron.

Los fracasos dividieron a la comunidad de investigadores. Algunos descartaron la hipótesis de la proteína amiloide en su totalidad. Otros llegaron a la conclusión de que, aunque fuera válida, el amiloide no era la proteína más adecuada de tratar. Otras preocupaciones giraron en torno a los propios ensayos: muchos de ellos incluyeron a pacientes que ya tenían síntomas de Alzheimer. Para ellos, eliminar la proteína amiloide puede ser una medida insuficiente y tardía: apagar el cerillo una vez que el incendio ya está activo. El problema se agrava por la insidiosa fase inicial de la enfermedad, la cual destruye las neuronas sin que las personas se den cuenta. “El cerebro es tan plástico que puede soportar muchos daños antes de empezar a mostrar síntomas”, señala De Strooper.

En junio del año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos aprobó el primer nuevo medicamento contra el Alzheimer en casi 20 años. Aduhelm (aducanumab), de la empresa Biogen, se convirtió en la primera terapia aprobada contra la proteína amiloide, pero la decisión provocó un gran revuelo. Un comité independiente de la FDA desaconsejó la aprobación debido a que los datos de los ensayos de Biogen no mostraban un beneficio claro.

No obstante, la FDA concedió la “aprobación acelerada” porque eliminaba las placas amiloides del cerebro de los pacientes y, por lo tanto, podía retrasar el avance de la enfermedad de Alzheimer si se tomaba lo suficientemente pronto y durante el tiempo necesario. Varios científicos renunciaron al comité en señal de protesta, entre ellos el profesor Aaron Kesselheim, de la Facultad de Medicina de Harvard, quien indicó al organismo regulador que su decisión era “probablemente la peor decisión de aprobación de un medicamento en la historia reciente de Estados Unidos”.

La FDA tomará una decisión respecto al lecanemab en enero de 2023, seguida de otras decisiones en el Reino Unido y Europa. Aunque los datos publicados en la prensa del ensayo de lecanemab sugieren que el medicamento retrasó el deterioro cognitivo, el efecto fue pequeño. Después de 18 meses, la cognición disminuyó un 27% menos en las personas que tomaron el medicamento en comparación con las que recibieron un placebo. En una escala común de valoración de la demencia, que califica a las personas de 0 a 18 en memoria, resolución de problemas y otras pruebas, quienes tomaron lecanemab obtuvieron únicamente 0.45 puntos más. El resultado es estadísticamente significativo, pero es posible que no signifique mucho para los pacientes individuales.

“El efecto que han reportado hasta la fecha es muy pequeño. No es lo suficientemente grande como para ser clínicamente importante”, señala el profesor Victor Henderson, director del Centro de Investigaciones de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Stanford. Advierte que existe un elemento subjetivo en las valoraciones de la demencia que podría ser importante cuando el beneficio observado es tan marginal. “A mí me preocuparía que este pudiera ser un medicamento con importancia estadística sin importancia clínica y que tuviéramos que esperar a que hubiera algo mejor”, señala.

Una idea que está ganando terreno en la investigación del Alzheimer es que los medicamentos tendrán que eliminar rápidamente la proteína amiloide para tener alguna esperanza de mostrar un beneficio clínico. Esta lógica queda expuesta en un documento de 2022 redactado por De Strooper y Eric Karran, de AbbVie, una empresa biofarmacéutica estadounidense. Argumentan que los efectos de la eliminación de la proteína amiloide tardarán en aparecer en las pruebas de pensamiento y memoria. Si un medicamento no reduce la concentración de la proteína amiloide lo suficiente o tarda años en hacerlo, es probable que no sirva de nada, sugieren, al menos no en el plazo establecido para la mayoría de los ensayos clínicos.

A pesar del presunto pequeño efecto del lecanemab, Mallucci observa aspectos positivos en los resultados. “Lo que realmente hay que destacar de este ensayo (suponiendo que se mantengan los resultados) es que se puede cambiar el ritmo de deterioro de la enfermedad. Ese medio punto es sutil y es posible que los individuos no se sientan muy diferentes, pero se puede aprovechar”, comenta.

La escasez crónica de fondos significa que los pacientes ya han esperado demasiado tiempo para que se produzca un avance. A principios de este año, De Strooper buscó la palabra demencia en la base de datos médica estadounidense PubMed. Encontró 250 mil estudios. Después buscó la palabra cáncer y encontró 4.7 millones. Seguidamente, buscó la palabra Covid, una enfermedad que no existía antes de 2019, y encontró 300 mil estudios. Es una métrica aproximada, pero sugiere que se ha investigado más sobre el Covid-19 en los últimos tres años que sobre la demencia en el último siglo.

La comparación con el cáncer es particularmente sorprendente. Décadas de importante financiamiento e investigación han transformado el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Según los objetivos del Servicio Nacional de Salud (NHS) de Inglaterra, las personas no deberían esperar más de 28 días desde la remisión para saber si tienen o no cáncer. Pero en el caso de la demencia, el Servicio Nacional de Salud de Inglaterra solo tiene la “ambición” de diagnosticar a dos tercios de los pacientes. No se menciona ningún plazo.

En el caso del cáncer, se pone a disposición de los pacientes todo el equipo de diagnóstico, desde la secuenciación del genoma hasta los escáneres avanzados de IRM y TEP. Las personas suelen recibir un diagnóstico detallado del tipo de cáncer que padecen. El diagnóstico y el tratamiento de la demencia están muy atrasados. Para que los pacientes de Alzheimer puedan beneficiarse de los tratamientos para eliminar la proteína amiloide, necesitarán un diagnóstico temprano y pruebas de la presencia de amiloide en el cerebro. Las clínicas del Reino Unido distan mucho de poder ofrecer estos servicios. “Podríamos encontrarnos en la situación de que en 2025 tengamos acceso a un medicamento que modifique la enfermedad pero no podamos dárselo a quienes tienen más probabilidades de beneficiarse porque los diagnosticamos demasiado tarde y de forma imprecisa”, señala Oakley.

La verdadera esperanza puede hallarse en enfoques totalmente diferentes. Los anticuerpos pueden ayudar a algunos pacientes con Alzheimer o Alzheimer de inicio precoz, pero para que tengan un efecto importante sobre la enfermedad se necesita una combinación de medicamentos que ataquen diferentes procesos biológicos. “Sospecho que los anticuerpos serán útiles para un pequeño número de pacientes cuidadosamente seleccionados, pero necesitamos enfoques múltiples”, explica Mallucci. “Este no es un camino viable para el tratamiento de la demencia a escala global. No es viable ni desde el punto de vista económico ni logístico”.

Una de las ideas es administrar vacunas que inciten al sistema inmunitario del paciente a producir anticuerpos que eliminen las proteínas amiloides y tau problemáticas. De Strooper cree que vale la pena volver a estudiar los medicamentos que bloquean las enzimas clave necesarias para la producción de la dañina proteína amiloide. Mallucci es partidaria de los medicamentos que hacen que el cerebro envejecido sea más resistente, protegiendo y revitalizando las neuronas. Existen muchos enfoques posibles, entre ellos el de potenciar la capacidad del cerebro para eliminar las proteínas tóxicas y atacar la inflamación. La investigadora ha sido pionera en el aumento de la aptitud de las neuronas enfermas, la capacidad de producción de nuevas proteínas y en la proteína de “choque frío” llamada RBM3, que los mamíferos liberan durante la hibernación y la hipotermia. Ambos enfoques ayudan a regenerar las sinapsis, las conexiones entre neuronas, y –al menos en los ratones– contribuyen a la protección contra la demencia al potenciar la memoria y prevenir la muerte de las neuronas.

Otro método de combate consiste en potenciar un compuesto denominado BDNF, que también podría revitalizar las células y ayudarlas a crear nuevas conexiones. Un nuevo ensayo clínico de la Universidad de California, en San Diego, está a punto de comprobar si una terapia génica para potenciar el BDNF puede ayudar a los pacientes que padecen Alzheimer de inicio precoz.

Y esto es lo que necesita el campo, comenta Oakley: más financiamiento, más enfoques, más ensayos. “Estamos empezando a ver un futuro en el que podemos hacer de la demencia una enfermedad crónica, una con la que se viva y se muera, pero de la que no se muera”, señala. “Hemos visto que funciona en todas las demás afecciones importantes que ha abordado la investigación, y lo veremos en la demencia”.

Esta primera generación de medicamentos para eliminar la proteína amiloide es solo el principio”.